Перші поселення в межах регіону з’явилися в Наддністрянщині наприкінці пізнього палеоліту (40—13 тис. років тому). У VII—II ст. до н. е. причорноморські степи населяли іраномовні племена скіфів. У VI ст. до н. е. греки-переселенці заснували багато поселень, найвідоміші з яких Тіра і Ніконій, що перебували на протилежних берегах Дністровського лиману. У І—III ст. Північно-Західне Причорномор’я завоювали римляни, на зміну яким прийшли готи (III ст.), а згодом — гуни (IV ст.).

У VIII ст. на межиріччі Дунаю і Дністра осіли алано-болгарські племена, яких за часів Київської Русі витиснули та частково асимілювали слов’яни. В середині XIII ст. край прибрали до рук татаро-монголи, чиє хазяйнування поступово перетворило Північне Причорномор’я на Дике поле. Із Золотої Орди, що розпалася в XV ст., відокремилося Кримське ханство, правителі якого контролювали територію між Дністром і Південним Бугом. Задністровська частина потрапила під владу Молдавського князівства, що з середини XV ст. поволі переходить під контроль Туреччини. 1475 р. і Кримське ханство стало васалом османів, а Північне Причорномор’я з того часу майже на три сторіччя перетворюється на один із плацдармів для турецько-татарських нападів на європейські землі.

Після трьох воєн з турками (1768-1774, 1787-1791 і 1806-1812) Російська імперія повністю вичавила османів за межі сучасної Одещини. На причорноморських землях російський уряд заснував місто-порт Одесу, що незабаром перетворилася на головну морську браму півдня імперії. На величезні завойовані простори колишнього Дикого поля переселяли робочий люд із північних губерній і створювали пільгові умови для мігрантів-іноземців. 1918 р. південно-західна частина краю (межиріччя Дністер—Дунай—Прут) була окупована Румунією, у складі якої та й залишалася до 1940 року.